El metaboloma plasmático de pacientes con COVID prolongado dos años después de la infección

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12420 (2023) Citar este artículo

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Uno de los principales desafíos que enfrentan actualmente los sistemas de salud globales es el síndrome COVID-19 prolongado (también conocido como “COVID prolongado”) que surgió como consecuencia de la epidemia de SARS-CoV-2. Se estima que al menos el 30% de los pacientes que han tenido COVID-19 desarrollarán COVID prolongado. En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar el metaboloma plasmático en un total de 100 muestras recolectadas de controles sanos, pacientes con COVID-19 y pacientes con COVID prolongado reclutados en México entre 2020 y 2022. Un enfoque de metabolómica dirigida utilizando una combinación de LC- Se realizó MS/MS y FIA MS/MS para cuantificar 108 metabolitos. La IL-17 y la leptina se midieron en pacientes con COVID prolongado mediante un ensayo inmunoenzimático. La comparación de muestras pareadas de COVID-19/COVID-19 largo reveló 53 metabolitos que eran estadísticamente diferentes. En comparación con los controles, 27 metabolitos permanecieron desregulados incluso después de dos años. Los pacientes post-COVID-19 mostraron un perfil metabólico heterogéneo. El ácido láctico, la relación lactato/piruvato, la relación ornitina/citrulina y la arginina se identificaron como los metabolitos más relevantes para distinguir a los pacientes con una evolución prolongada de COVID más complicada. Además, los niveles de IL-17 aumentaron significativamente en estos pacientes. Es probable que la disfunción mitocondrial, el desequilibrio del estado redox, el metabolismo energético alterado y la desregulación inmune crónica sean las principales características de la COVID prolongada, incluso dos años después de la infección aguda por COVID-19.

Históricamente, los beta-coronavirus altamente patógenos se han asociado con enfermedades respiratorias graves. Según la OMS, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) fueron responsables de las epidemias de 2002-2003 y 2015, respectivamente. Durante la epidemia de SARS-CoV, el virus se informó en 29 países con 8.437 casos y 813 muertes1. Por otro lado, el MERS-CoV se notificó en 27 países con 2.519 casos confirmados por laboratorio entre 2012 y 2020, lo que provocó 866 muertes2. En 2019, exactamente 100 años después de la última pandemia causada por el virus de la influenza A H1N1 (la gripe española), una nueva pandemia afectó a casi todos los países del mundo. Hasta el 26 de febrero de 2023, se han notificado más de 758 millones de casos confirmados de SARS-CoV-2 y más de 6,8 millones de muertes en todo el mundo. Hasta la fecha, alrededor de 653 millones de pacientes se han recuperado3. Sin embargo, ya en la primavera de 2020, las personas comenzaron a describir sus experiencias de no recuperarse completamente de la infección por SARS-CoV-24. Esta versión extendida de la enfermedad ha sido denominada “COVID largo”. Curiosamente, el término COVID prolongado es un término creado por pacientes y promovido en Twitter por Elsa Perego, arqueóloga del University College London.

Se ha descrito ampliamente que algunos virus provocan alteraciones fisiológicas persistentes incluso una década después de la infección. El término “síndrome posviral” se utiliza desde hace más de un siglo5. Se han informado síntomas crónicos como fatiga, dolor en las articulaciones y problemas cardiovasculares después de la recuperación de otras infecciones como la del Nilo Occidental, la polio, el dengue, el Zika, la gripe estacional, Epstein-Barr, el Ébola, el MERS y el SARS6,7. Sin embargo, ninguno de estos virus ha afectado a tantas personas en la misma ventana de tiempo como el SARS-CoV-2, lo que ofrece a la comunidad científica una oportunidad única para comprender la etiología de síndromes posvirales como el COVID prolongado.

El COVID prolongado (también conocido como síndrome post-COVID-19 o secuelas posagudas de COVID-19 (PACS)) es una afección caracterizada por problemas de salud persistentes o a largo plazo que aparecen después de la recuperación inicial de la infección por COVID-19. La OMS ha descrito el COVID prolongado como una condición “que se presenta en individuos con antecedentes de infección probable o confirmada por SARS-CoV-2, generalmente tres meses después del inicio, con síntomas que duran al menos dos meses y que no pueden explicarse mediante una alternativa”. diagnóstico”8. Se estima que entre el 30% y el 60% de los pacientes recuperados, incluso después de una enfermedad leve, experimentarán COVID prolongado o persistencia de síntomas con duraciones variables9. Según una incidencia estimada conservadora, al menos 65 millones de personas en todo el mundo podrían estar experimentando COVID prolongado3.

Al igual que el COVID-19, el COVID prolongado afecta a múltiples sistemas de órganos, incluidos los sistemas respiratorio, cardiovascular, nervioso y gastrointestinal. Se han reportado más de 50 síntomas asociados con el COVID10 prolongado. Estudios observacionales han informado que algunas condiciones sintomáticas se resuelven dentro de los tres meses posteriores a la hospitalización en el 50% de los pacientes11, pero la tasa de recuperación completa cae al 35% entre tres y 6 meses después de la hospitalización, y al 15% entre 6 y 9 meses. Es importante destacar que una alta proporción de esa población tiene lesión residual del tejido pulmonar, con anomalías radiológicas detectables en la tomografía computarizada (TC) de tórax12. Fatiga, pérdida de concentración, dolores de cabeza, dificultad para respirar, anosmia, debilidad muscular, dolor en las articulaciones son algunos de los síntomas más reportados. Por lo tanto, más que una entidad homogénea, el COVID prolongado podría considerarse como un espectro de trastornos que afectan a individuos con complicaciones directamente relacionadas con el virus (daño residual a largo plazo en los pulmones, el cerebro o el corazón) y a individuos que manifiestan síntomas sistémicos inespecíficos. signos/síntomas (fatiga, cefalea y artromialgias)13. El creciente número de pacientes con COVID prolongado plantea un desafío para los sistemas de salud pública de todo el mundo, pero, actualmente, no existen directrices para diagnosticar con precisión a los pacientes con COVID prolongado y la clasificación todavía está subestimada y es subjetiva.

Tanto la metabolómica dirigida como la no dirigida han demostrado ser herramientas valiosas para el estudio del COVID prolongado. Nuestros resultados, basados ​​en un enfoque de lipidómica no dirigido,14 demuestran que varias especies de fosfatidilcolinas y esfingomielinas se expresaron en niveles más altos en pacientes con COVID-19 prolongado en comparación con los controles. El análisis pareado, que compara pacientes con una infección activa y dos años después de la recuperación, mostró 170 características lipídicas desreguladas.

En el presente trabajo utilizamos metabolómica cuantitativa dirigida para evaluar la reversión metabólica de pacientes con secuelas persistentes debido a una infección confirmada por SARS-CoV-2. La comparación con controles negativos nos permitió identificar aquellos metabolitos persistentemente desregulados después de dos años de la infección inicial. El número, el tipo de síntomas y las firmas metabólicas fueron diferentes en los pacientes que experimentaron COVID prolongado (definidos arbitrariamente por nosotros como pacientes con COVID prolongado de clase A y clase B) y los pacientes recuperados (COVID no prolongado). Además, el nivel de IL-17 estuvo aumentado en los pacientes con peor evolución de la enfermedad (pacientes clase B). Hasta donde sabemos, este es el primer estudio de metabolómica dirigido a pacientes con COVID prolongado realizado más de veinte meses después de la infección.

La Tabla 1 muestra las características iniciales de los pacientes inscritos en el estudio. La edad fue estadísticamente diferente entre los controles negativos (sanos) y los pacientes con COVID-19. Sin embargo, no se encontraron diferencias en las comorbilidades autoinformadas. Seis pacientes (12,5%) desarrollaron enfermedad leve; 37 pacientes (77%) desarrollaron enfermedad moderada/grave, mientras que cinco pacientes (10,4%) desarrollaron enfermedad crítica. Seis pacientes (12,5%) se reinfectaron durante 2021 y 2022. Todos los pacientes fueron vacunados completamente durante el período 2021-2022. En la Tabla complementaria 1 se proporciona información adicional de pacientes con COVID prolongado de clase A, pacientes con COVID prolongado de clase B y recuperados (COVID no prolongado).

El cuestionario respondido por los pacientes reveló los síntomas más persistentes que se agruparon en cinco grandes categorías: sistémicos, neurológicos, psiquiátricos, cardiológicos y respiratorios. Los síntomas más predominantes fueron pérdida de memoria (73,3%), trastornos del sueño, artralgias, fatiga, intolerancia al ejercicio, mialgias (66,7%) y ansiedad (60,0%) (fig. 1). Los pacientes de clase A experimentaron principalmente síntomas neuropsiquiátricos con una coexistencia de cinco síntomas o menos, mientras que los pacientes de clase B experimentaron síntomas tanto neuropsiquiátricos como sistémicos, con una frecuencia de más de cinco síntomas concomitantes (Figura 1 complementaria).

Los síntomas más comunes persisten después de 24 meses en 48 pacientes post-COVID-19. (a) Distribución de síntomas según sistemas de órganos. (b) Resultados obtenidos mediante cuestionario presencial.

Cuando se compararon metabólicamente muestras pareadas (COVID-19/COVID-19 largo) de 15 pacientes, se encontró que 53 metabolitos plasmáticos eran significativamente diferentes (FDR <0,05). El gráfico del volcán (Fig. 2a) muestra que 13 metabolitos se regularon significativamente al alza en la fase larga de COVID-19, mientras que 32 se regularon a la baja con un umbral de cambio (FC)> 1,3 (FDR <0,05). El análisis del mapa de calor (Fig. 2b) muestra una agrupación de pacientes correspondientes a sus fases de COVID-19 y de COVID larga, lo que revela que las lisoPC (excepto lysoPC 18:2) y las SM estaban reguladas a la baja en la fase larga de COVID. El análisis multivariado (mediante PLS-DA) demostró una clara separación entre ambas fases de COVID (precisión: 0,97, R2: 0,94, Q2: 0,77) (Fig. 2c). El gráfico VIP (Fig. 2d) muestra que la fenilalanina, la taurina, la glutamina y la espermidina tenían concentraciones plasmáticas más bajas en la fase larga de COVID-19, mientras que la relación glutamina/glutamato aumentó en la fase larga de COVID-19.

Analisis multivariable. (a) El gráfico del volcán de la metabolómica plasmática entre la fase de COVID-19 y la fase larga de COVID-19. Umbral de cambio de pliegue = 1,3 y valor q = 0,05 (ajustado por FDR). Los metabolitos resaltados en rojo se sobreexpresan en la fase larga de COVID. (b) Mapa de calor representativo de los 50 metabolitos más importantes (prueba t) en la comparación de COVID-19 y las fases largas de COVID-19 (rojo (0): fase de COVID-19; verde (1): fase larga de COVID-19) . (c) Gráfico de dispersión de puntuación basado en el PLS-DA bidimensional (rojo (0): fase de COVID-19; verde (1): fase larga de COVID-19). (d) Clasificación de los diferentes metabolitos (los 15 principales) identificados por el PLS-DA según la puntuación VIP en el eje x. Los metabolitos más exigentes se muestran en orden descendente de sus puntuaciones de coeficiente. Los cuadros de color indican si la concentración del metabolito aumenta (rojo) o disminuye (azul).

Para saber si los metabolitos alterados (y los que permanecían no significativos) estaban desregulados con respecto a los valores normales, se añadió al análisis un grupo de controles negativos de SARS-CoV-2 (es decir, controles sanos) recopilados a partir de 2020. El mapa de calor (Fig. 3a) muestra los metabolitos con diferencias significativas entre los tres grupos de estudio (ANOVA unidireccional). Se utilizaron gráficos de volcán (Fig. 3b) para identificar los metabolitos desregulados en los pacientes con COVID-19 prolongado con respecto a los controles sanos. Las pruebas t de dos muestras y las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon muestran que, en comparación con los controles sanos, 27 metabolitos todavía estaban desregulados en pacientes con COVID prolongado. C18:2 (p ajustado = 2,4 × 10–6), C10:2 (p ajustado = 3 × 10–3), C10:1 (p ajustado = 3 × 10–3), así como glutamina (p ajustado = 3,3 × 10–7), colina (p ajustada = 3 × 10–4), glucosa (p ajustada = 5 × 10–5), quinurenina (p ajustada = 3 × 10–4), ácido pirúvico (p ajustada = 1,0 × 10–2), relación quinurenina/triptófano (p ajustada = 2,0 × 10–02), putrescina (p ajustada = 0,01), se encontraron en concentraciones más altas en pacientes con COVID-19 prolongado en comparación con los controles sanos.

Analisis multivariable. (a) Mapa de calor promedio representativo de los 50 metabolitos más importantes (ANOVA) en la comparación de controles, pacientes con COVID-19 y pacientes con COVID-19 prolongado. (b) El gráfico del volcán de la metabolómica plasmática entre los controles y los pacientes con COVID-19 prolongado (el rojo representa los metabolitos regulados positivamente en comparación con los controles, el azul representa los metabolitos regulados negativamente en comparación con los controles y el gris representa los metabolitos sin diferencias entre ambos grupos). Umbral de cambio de veces = 1,3 y valor p = 0,05 (ajustado por FDR). (c) Gráfico de dispersión de puntuación basado en el PLS-DA bidimensional. (d) Clasificación de los diferentes metabolitos (los 15 principales) identificados por el PLS-DA según la puntuación VIP en el eje x. Los metabolitos más exigentes se muestran en orden descendente de sus puntuaciones de coeficiente. Los cuadros de color indican si la concentración del metabolito aumenta (rojo) o disminuye (azul).

Además, lysoPC 14:0 (p ajustado = 2,8 × 10–3), lysoPC 16:0 (p ajustado = 8,9 × 10–9), lysoPC 16:1 (p ajustado = 1,7 × 10–3), lysoPC 18 :0 (p ajustado = 3,6 × 10–6), LysoPC 17:0 (p ajustado = 3,0 × 10–4), LysoPC 20:4 (p ajustado = 1,5 × 10–3), SM(OH)22:1 (p ajustado = 0,04), PC aa 32:2 (p ajustado = 0,03), sarcosina (p ajustado = 5,4 × 10–4), taurina (p ajustado = 1,3 × 10–3) y ácido glutámico (p ajustado = 2,9 × 10–4) se encontraron regulados a la baja en pacientes con COVID-19 prolongado en comparación con los controles sanos. Asimismo, la proporción glutamina/glutamato (p ajustada = 3,3 × 10–7) aumentó en pacientes con COVID-19 prolongado, mientras que la proporción lactato/piruvato (p ajustada = 2,9 × 10–4) disminuyó.

Se encontró que la glucosa, C10:2, C18:1, C10:1, lysoPC 14:0, lysoPC 16:1, lysoPC 18:1, PC ae 36:0, ácido úrico, C10 y ácido pirúvico estaban en concentraciones similares. niveles que para aquellos en la fase COVID-19.

Varios otros metabolitos previamente relacionados con la gravedad de la COVID-19 tienden a niveles normales o saludables (relación quinurenina/triptófano, C18:2, ácido glutámico, glutamina, espermidina, quinurenina) en el grupo largo de COVID-19. Es de destacar que un grupo de esfingomielinas (SM(OH)14:0, SM16:0, SM(18:0), SM(OH)16:1, SM(OH)24:1, SM(18:1), SM(16:1)) estaban normalizados, así como lysoPC 26:0, lysoPC 26:1, lysoPC 28:1 y lysoPC 28:0, fenilalanina, ácido butírico y ácido propiónico.

El análisis multivariado (PLS-DA) mostró una clara separación entre ambas clases (precisión: 1; R2: 0,98; Q2:0,89) (Fig. 3c). El gráfico de puntuación VIP (Fig. 3d) muestra que las variables más importantes que se pueden utilizar para diferenciar los controles negativos de los pacientes con COVID-19 prolongado son la fenilalanina, la proporción glutamina/glutamato, taurina y glutamina.

Se encontraron diferencias dentro del grupo post-COVID-19, tanto en la frecuencia de los síntomas reportados como en los niveles plasmáticos de algunos metabolitos como el ácido láctico, con una distribución bimodal en todo el grupo. Por lo tanto, estos pacientes fueron subclasificados según nuestra propia escala como sustituto de la gravedad de la enfermedad. 18 pacientes no reportaron ningún síntoma (recuperados o COVID no prolongado). 18 pacientes informaron menos de cinco síntomas persistentes (COVID de clase A prolongado), mientras que 12 informaron más de cinco síntomas (COVID de clase B prolongado).

Medimos los niveles de amoníaco (en forma de urea plasmática) en pacientes de clase B. La concentración de urea en fase de COVID-19 fue de 43,8 ± 7,35 mg/dL y de 32,8 ± 3,1 mg/dL en fase de COVID larga. Aunque los niveles de urea fueron más bajos durante la fase larga de COVID (dentro de los valores normales), no se encontraron diferencias significativas entre las dos fases (prueba t para muestras pareadas, p = 0,146). El nitrógeno ureico en sangre (BUN) fue similar para todos los pacientes post-COVID.

La Figura 4 muestra los diagramas de caja y bigotes basados ​​en ANOVA unidireccional para pacientes de clase A, clase B y completamente recuperados. La relación lactato/piruvato (valor p ajustado = 5,9 × 10−6), lactato (valor p ajustado = 1,3 × 10–5), arginina (2,0 × 10–3), relación ornitina/citrulina (valor p ajustado 2,0 × 10 –3) fueron las variables que mejor pudieron diferenciar a los pacientes con COVID prolongado con más de cinco síntomas de los pacientes con menos de cinco síntomas. La arginina se correlacionó negativamente con el número de síntomas. Se encontró que las diferencias en los niveles de glucosa entre los pacientes de clase A y clase B no fueron significativas (p = 0,09). Para evaluar la correlación de los síntomas, las variables significativas y los datos de laboratorio, se realizó una integración de los metadatos (Figura complementaria 2). Una correlación negativa entre la arginina y varios síntomas, incluyendo ansiedad (r = − 0,54), fatiga (r = − 0,57), pérdida de concentración (r = − 0,53), dolor torácico (r = − 0,46), disnea (r = − 0,42), mialgia (r = − 0,47), artralgia (r = − 0,42) así como con IL-17 (r = − 0,62).

Diagramas de caja para algunos metabolitos y proporciones significativamente alterados (p <0,05) en plasma de pacientes de clase A (menos de cinco síntomas), pacientes de clase B (más de cinco síntomas) y pacientes recuperados. Los gráficos de barras muestran los valores originales y normalizados (media +/− una desviación estándar). Las medianas están indicadas por líneas horizontales dentro de cada cuadro.

Para diferenciar a los pacientes con COVID largo de clase B de todos los demás pacientes post-COVID-19, la relación lactato/piruvato tuvo el mejor rendimiento (AUC: 0,94 (0,85–0,99), sensibilidad: 0,92 (0,87–0,97), especificidad: 0,94 (0,91 –0,98.

Nuestro análisis de enriquecimiento de vías (Fig. 5) muestra que las cinco principales vías metabólicas significativamente desreguladas (FDR <0,05) en pacientes post-COVID (en comparación con los controles) fueron: biosíntesis de fosfolípidos, gluconeogénesis, ciclo de glucosa-alanina, efecto Warburg, y metabolismo de taurina e hipotaurina. Al comparar a los pacientes de clase B con los recuperados, las cinco vías metabólicas principales (FDR <0,05) fueron: metabolismo del piruvato, gluconeogénesis, metabolismo de la glicina y la serina, metabolismo del ciclo de la urea y efecto Warburg.

Análisis de vías metabólicas. Se enumeran las vías metabólicas previstas con un valor de p ≤ 0,05. (a) controles versus pacientes post-COVID-19. (b) pacientes clase B versus pacientes recuperados.

La Figura 6 muestra concentraciones plasmáticas de IL-17 y leptina medidas por ELISA. La IL-17 aumentó significativamente en los pacientes de clase B en relación con los pacientes de clase A (prueba de Mann-Whitney, p = 0,0073) y en los pacientes recuperados (prueba de Mann-Whitney, p = 0,002). La leptina no mostró diferencias estadísticamente significativas en la comparación de tres grupos.

Concentraciones de IL-17 y leptina medidas por ELISA en pacientes post-COVID-19. Los gráficos se construyeron en GraphPad Prism v8.0. El valor **p < 0,01 se calculó mediante pruebas de Kruskall-Wallis con postpruebas de Dunn.

La evidencia acumulada de los últimos tres años respalda la desregulación de los marcadores metabólicos e inmunológicos debido a la infección por SARS-CoV-214. Un estudio de cohorte retrospectivo ha demostrado que los pacientes con COVID-19 tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar enfermedades autoinmunes posteriores como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, diabetes mellitus tipo I, entre otras15. En el presente trabajo, nuestro objetivo fue evaluar la persistencia de alteraciones metabólicas a largo plazo en pacientes con COVID-19 prolongado, así como medir marcadores inmunes que, cuando se producen de forma crónica, pueden desencadenar enfermedades autoinmunes.

Dado que no se dispone de criterios de clasificación o diagnóstico bien definidos para la evaluación prolongada de la COVID, existe una necesidad urgente de métodos moleculares capaces de estratificar a los pacientes según la gravedad de los síntomas que experimentan. Las escalas cuantitativas y validadas, como HAM-A, HAM-D, MoCA y mMRC, se consideran estándares de oro para el deterioro neurocognitivo y la evaluación de la disnea. Sin embargo, su utilidad práctica podría ser limitada para condiciones complejas como la COVID prolongada, donde está presente una gama más amplia de síntomas autoinformados con diferente gravedad y duración. Se ha informado que algunos pacientes con COVID-19 prolongado se quejan de trastornos cognitivos extremos (síntomas autoinformados) pero sin alteraciones objetivas, mientras que otros no informan síntomas pero presentan trastornos cognitivos graves después de 6 a 9 meses después del SARS-CoV-2. infección16. En nuestro estudio, varios síntomas fueron corroborados mediante medidas objetivas, pero con tasas más bajas al utilizar escalas validadas. Por tanto, se necesitan con urgencia marcadores moleculares para la correcta clasificación de los pacientes.

Nuestros resultados revelaron que el 50% de los metabolitos plasmáticos analizados mostraron diferencias estadísticas entre COVID-19 y fases largas de COVID-19 en pacientes con una evolución más complicada. Uno de los metabolitos más desregulados fue la glucosa. Montefusco et al.17 describieron anomalías glucémicas en pacientes recuperados dos meses después del inicio de la enfermedad. Se ha informado que el estado hiperglucémico es aún peor en pacientes hospitalizados, lo que apunta a un posible papel causal de los regímenes farmacológicos administrados, incluidos remdesivir y corticosteroides. Estos fármacos estimulan la gluconeogénesis hepática a partir de aminoácidos liberados por los músculos, lo que luego inhibe la absorción de glucosa18. La COVID prolongada se ha asociado con una resistencia a la insulina de nueva aparición, que puede contribuir a la aparición de síntomas depresivos al mejorar la neurotoxicidad general19.

También se encontró que varios otros metabolitos estaban desregulados. El aumento de los niveles de piruvato en plasma podría ser tanto una consecuencia de la desregulación glucolítica como de la degradación de proteínas. El aumento de los niveles de putrescina en la fase larga de COVID puede ser un indicador de una mayor degradación de proteínas para ayudar a impulsar el metabolismo del piruvato.

Se encontró que la taurina y la espermidina disminuyeron significativamente en la fase larga de COVID, aunque se observó una tendencia hacia la normalización en comparación con los controles. Se han observado niveles reducidos de taurina sérica en pacientes con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC)20. Los niveles agotados observados en la fase larga de COVID-19 podrían explicar, al menos en parte, la fatiga, ya que la taurina tiene múltiples funciones en el músculo esquelético, el sistema nervioso central y el metabolismo energético. Sin embargo, según nuestros resultados, no encontramos ninguna correlación entre la fatiga o mialgia y las concentraciones de taurina en pacientes con COVID-19 prolongado. Holmes et al.21 encontraron que los niveles de taurina estaban aumentados en pacientes post-COVID-19, lo que sugiere lesión hepática, hepatotoxicidad o daño muscular. Sin embargo, la cohorte evaluada en el estudio Holmes tuvo un seguimiento de tres meses después de la infección inicial, que es mucho más corto que el seguimiento utilizado en este estudio.

Además, observamos niveles elevados de quinurenina y una tendencia hacia la normalización del triptófano y la relación quinurenina/triptófano en pacientes con COVID-19 prolongado. Esto indica que, aunque de menor magnitud, las condiciones inflamatorias atribuibles a la hiperactivación de esta vía metabólica todavía están presentes y pueden explicar algunos síntomas fisiológicos persistentes en estos pacientes. Los niveles elevados de ácido hipúrico en la fase larga de COVID-19 podrían estar asociados con una disbiosis intestinal residual. Se ha encontrado que este metabolito aumenta en pacientes con enfermedad renal crónica y varias afecciones relacionadas con la edad22. Un aumento en los niveles plasmáticos de ácido hipúrico también puede ser el resultado de una mayor ingesta de frutas y verduras.

Nuestro estudio reveló niveles elevados de metabolitos asociados con el metabolismo del colágeno en pacientes con COVID prolongado. Entre estos metabolitos, la prolina destaca especialmente por su implicación en la estructura y función de las proteínas, así como por su papel en el mantenimiento de la homeostasis redox celular mediante la generación de ATP y especies reactivas de oxígeno (ROS) durante su catabolismo. La prolina se puede sintetizar a partir de arginina a través de varias enzimas, incluida la arginasa (tanto de tipo I como de tipo II), ornitina aminotransferasa y P5C reductasa23. La vía glutamato/P5C sintasa en el intestino es responsable de la mayor parte de la síntesis de prolina en el cuerpo. Los niveles elevados de prolina pueden surgir de las vías de la arginina o la glutamina, potencialmente en respuesta a la hipoxia24 o al daño tisular. Se han propuesto niveles elevados de hidroxiprolina en sangre como biomarcador de enfermedades caracterizadas por fibrosis, lo que indica una mayor demanda de prolina en la síntesis de colágeno. La trans-hidroxiprolina juega un papel crucial en la síntesis de colágeno y contribuye a la estabilidad termodinámica de la conformación de triple hélice del colágeno y los tejidos asociados25. En nuestro estudio, tanto los pacientes de clase A como los de clase B tuvieron una recuperación pulmonar parcial, como lo demuestran las alteraciones persistentes de la función pulmonar observadas en las tomografías computarizadas de pulmón (Figura complementaria 3). Sin embargo, los niveles medidos de transhidroxiprolina no mostraron una correlación significativa con estos hallazgos. Sin embargo, no se puede descartar la posible presencia de enfermedades del colágeno vascular, ya que pueden contribuir a una disfunción sistémica más generalizada, a veces asociada a infecciones virales26.

El aumento de glutamina (y la disminución de los niveles de glutamato) indica un restablecimiento parcial de procesos críticos que tuvieron lugar durante la fase de infección por COVID-19, como la desregulación inmunometabólica grave. Durante la fase de COVID-19 se ha descrito ampliamente una disminución de los niveles circulantes de glutamina27,28,29,30,31,32. Este agotamiento está asociado con el consumo de glutamina para generar ATP y precursores (purinas y pirimidinas) para la síntesis de macromoléculas para ensamblar la progenie de los virus; para alimentar el ciclo de TCA (como en el metabolismo de las células cancerosas); para regular la función de las células inmunitarias para la producción máxima de citoquinas, la función de los linfocitos y para el crecimiento, la diferenciación de las células T plasmáticas y la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B; y para promover el intercambio de nitrógeno entre órganos, la desintoxicación del amoníaco y la homeostasis del pH. Por tanto, la vía glutamina/glutamato está estrechamente relacionada con el metabolismo energético. Las desregulaciones en este eje se han asociado previamente con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 y otras enfermedades inflamatorias33,34. En la fase post-COVID, por el contrario, un aumento de las concentraciones de glutamina y una disminución del glutamato (mayor ratio glutamina/glutamato) podrían estar asociados con una recuperación a largo plazo, ya que la demanda de glutamina para la activación inmune, la síntesis de nucleótidos y la desintoxicación de amoníaco ha disminuido. disminuido. Sin embargo, en pacientes con COVID prolongado que experimentan múltiples síntomas (neuropsiquiátricos y sistémicos), la desregulación inmune persiste, lo que lleva a un desequilibrio persistente en el metabolismo de la glutamina/glutamato, ya que la glutamina puede actuar como un metabolito de señalización. La alteración de la vía glutamatérgica puede tener importantes consecuencias neurológicas, como déficits cognitivos35,36. De hecho, se ha informado que esta homeostasis exquisitamente sensible de glutamina/glutamato está alterada en la esquizofrenia37 y la demencia frontotemporal38. La disfunción glutaminérgica podría estar asociada con algunos síntomas psiquiátricos y neurológicos como los reportados en el presente trabajo.

Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos son evidentes en la mayoría de los pacientes con COVID-19 de larga duración. Estos pacientes exhibieron niveles significativamente más altos de carnitina y algunas acilcarnitinas cortas, medias y largas. Estas alteraciones se han asociado en gran medida con un metabolismo alterado de los ácidos grasos, un catabolismo lipídico disfuncional dependiente de mitocondrias y procesos inmunes o la lisis de los glóbulos blancos. Guntur et al.39 informaron resultados similares, que apuntan a una disfunción mitocondrial, como también se reconoció durante la fase aguda de COVID-19. Además, se encontraron niveles reducidos de LysoPC 16:0, LysoPC 17:0, LysoPC 18:0 y LysoPC 20:4 con respecto a los controles negativos. Estas reducciones se han informado en otras afecciones inflamatorias40 y otros procesos sépticos41. Los niveles reducidos de lisofosfatidilcolinas y éteres de fosfolípidos, así como los niveles reducidos de PC, pueden impedir la respiración mitocondrial, como también se ha demostrado en EM/SFC42. En línea con la desregulación de los lípidos demostrada por el análisis metabólico específico, las pruebas de laboratorio clínico de rutina mostraron niveles elevados de colesterol total, triglicéridos y VLDL, así como niveles normales de HDL y LDL. Xu et al.43 encontraron un aumento de LDL, triglicéridos, colesterol total y una disminución de HDL en sobrevivientes de COVID-19, basándose en un gran estudio observacional con participantes de la base de datos del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. en comparación con controles que nunca habían dado positivo en la prueba de COVID. -19.

Como hallazgos positivos para el estado metabólico de los pacientes con COVID prolongado, encontramos que 30 metabolitos se encontraban dentro de los niveles normales. La fenilalanina, que se ha asociado ampliamente con la sepsis y la gravedad de la enfermedad COVID14, disminuyó a niveles normales. El ácido beta-hidroxibutírico y el ácido cítrico también se normalizaron, lo que indica una recuperación parcial del ciclo del ácido tricarboxílico14,44. El ácido butírico y el ácido propiónico, dos ácidos grasos de cadena corta que se encontraron alterados durante la fase de COVID-19, también cayeron dentro de los niveles normales en pacientes posteriores a COVID-19, lo que probablemente indica que el fenómeno del intestino permeable y la disbiosis intestinal detectados durante la COVID-19 la infección podría restablecerse parcialmente45. La espermidina también se normalizó. La disminución de los niveles de espermidina podría reflejar una tendencia a la normalización del equilibrio redox general. Aunque los niveles excesivos de espermidina (como los informados en pacientes con COVID-19) desencadenan la producción de radicales superóxido, las concentraciones óptimas mitigan el estrés oxidativo y disminuyen la producción general de ROS46.

Además, se encontró que las esfingomielinas y las LysoPC saturadas y monoinsaturadas de cadena larga estaban dentro de los niveles normales. Anteriormente notamos niveles alterados de esfingolípidos durante la infección por COVID-1914. Los esfingolípidos desempeñan un papel crucial en la regulación de las vías de transducción de señales y en determinadas condiciones patológicas, como las enfermedades asociadas a la inflamación y la respuesta inmune innata.

En un informe reciente, Holmes et al.21 encontraron un alto grado de variabilidad interindividual en los pacientes de seguimiento, lo que refleja la heterogeneidad de los pacientes post-COVID-19 y el hecho de que la COVID prolongada es un espectro de trastornos. De hecho, el modelado computacional de los datos largos del fenotipo de COVID basados ​​en registros médicos electrónicos encontró seis grupos distintos, cada uno con perfiles distintos de anomalías fenotípicas47. Dado que la clasificación de los síntomas sigue siendo muy subjetiva, decidimos clasificar arbitrariamente a los pacientes con COVID prolongado en: clase A (menos de cinco síntomas, principalmente trastornos neuropsiquiátricos) y clase B (más de cinco síntomas, con un amplio espectro de trastornos sistémicos). En un artículo reciente48, los autores propusieron una definición de PASC basada en los síntomas autoinformados, identificando cuatro grupos distintos con síntomas concomitantes que van de dos a seis, para abordar la heterogeneidad de la COVID prolongada. Los cuatro subgrupos de PASC se identificaron de la siguiente manera: grupo 1: pérdida o cambio del olfato o el gusto; grupo 2: malestar y fatiga post-esfuerzo; grupo 3: confusión mental, malestar post-esfuerzo y fatiga; grupo 4: fatiga, malestar post-esfuerzo, mareos, confusión mental, síntomas gastrointestinales y palpitaciones. Nuestra propia escala de clasificación se alinea con este estudio, tanto en términos de número como de tipos de síntomas incluidos.

Creemos que la información metabólica puede complementar y explicar parcialmente las diferencias fenotípicas entre los pacientes con COVID-19 prolongado. Xu et al.49 clasificaron a los pacientes recuperados basándose en funciones pulmonares anormales, encontrando niveles elevados de triacilgliceroles, fosfatidilcolinas, prostaglandina E2, arginina y niveles disminuidos de betaína y adenosina en pacientes con función pulmonar anormal.

En nuestro trabajo, los niveles de ácido láctico aumentaron en pacientes con más de cinco síntomas y trastornos sistémicos (pacientes de clase B). Ghali et al.50 encontraron que los pacientes con EM/SFC presentaban niveles elevados de lactato en sangre en reposo. La disfunción mitocondrial, con aumento de lactato en sangre, niveles bajos de ATP y niveles elevados de marcadores de estrés oxidativo se han asociado con estas alteraciones51, así como una relativa deficiencia de fibras mitocondrias tipo I en biopsias musculares y un pH intracelular bajo durante la fase de recuperación52,53. ,54. De Boer et al.55 también informaron niveles alterados de lactato en pacientes con COVID prolongado, lo que sugiere que los pacientes con COVID prolongado tienen un deterioro significativo en la betaoxidación de grasas y una mayor acumulación de lactato en sangre incluso durante el ejercicio de baja intensidad. Por el contrario, Guntur et al.39 informaron niveles bajos de ácido láctico y piruvato en pacientes con COVID prolongada. Sin embargo, este estudio se realizó en pacientes no hospitalizados que se habían recuperado de COVID-19 en marzo de 2020.

El aumento del nivel de la relación lactato/piruvato en pacientes de clase B es otro indicador importante de disfunción mitocondrial. La relación lactato/piruvato se ha propuesto como marcador de trastornos mitocondriales ya que refleja indirectamente el estado redox NADH/NAD +56, el metabolismo de los lípidos (oxidación de grasas) y la generación de ATP. En nuestro estudio, ambos marcadores (lactato y ratio lactato/piruvato) se correlacionaron positivamente con fatiga, mialgias y artralgias (correlación de Spearman, R > 0,6, p < 0,05).

El aumento del nivel de la relación ornitina/citrulina en pacientes de clase B refleja una actividad metabólica anormal en el ciclo de la urea. Es de destacar que Yamano et al.57 informaron un aumento similar del cociente ornitina/citrulina en pacientes con SFC. Un equilibrio adecuado de citrulina y ornitina es vital para la eliminación del amoníaco a través del ciclo de la urea58. Si el amoníaco se acumula intracelularmente, se inhibe la utilización aeróbica del piruvato para alimentar el ciclo del TCA, lo que da como resultado la producción de lactato, lo que contribuye aún más a la fatiga.

Además, los pacientes de clase B tenían niveles reducidos de arginina en comparación con los otros subgrupos. La biodisponibilidad reducida de la arginina para producir niveles adecuados de óxido nítrico en las células endoteliales y los tejidos vasculares conduce al deterioro de múltiples funciones fisiológicas de los músculos esqueléticos, incluidas las funciones contráctiles y la reparación muscular59. La arginina también es un sustrato para la producción de ornitina por la arginasa. Es bien conocido que bajo determinadas condiciones inflamatorias la actividad arginasa aumenta59, produciendo un exceso de ornitina y un desequilibrio en el ciclo de la urea.

Estudios anteriores han señalado la persistente desregulación inmune después de la infección por COVID-1960. Encontramos niveles elevados de monocitos en pacientes de clase B. Nuber-Champier et al.61 encontraron que el porcentaje de monocitos en la fase aguda de la enfermedad les permitía distinguir entre pacientes con anosognosia por déficit de memoria en la fase crónica (6-9 meses después de la infección por SARS-CoV-2) y pacientes nosognósicos.

También medimos los niveles de IL-17 en pacientes post-COVID-19, ya que es bien sabido que esta citoquina está alterada persistentemente en varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas62, e informes anteriores han indicado un mayor riesgo de tales enfermedades en pacientes con COVID-1915. IL-17 es una citoquina proinflamatoria producida principalmente por células T colaboradoras tipo 17, que desempeña un papel vital en la regulación de la respuesta inmune del huésped contra el SARS-CoV-2. Se ha demostrado que las respuestas inmunitarias desreguladas inducidas por IL-17 pueden causar enfermedad hiperinflamatoria por COVID-1963. Se ha informado que la IL-17 regula negativamente la proteína fosfatasa 6, lo que da como resultado una mayor expresión de arginasa-1 en los queratinocitos psoriásicos64. Se ha descubierto que la IL-17A está asociada con secuelas neurológicas y fibrosis pulmonar en pacientes post-COVID-1965,66. Las fluctuaciones en la IL-17 se han asociado con la fatiga y su gravedad en pacientes con EM/SFC67. Además, medimos la leptina, ya que se cree que causa fatiga inflamatoria. La leptina se produce principalmente en el tejido adiposo y desempeña un papel en la regulación de la ingesta de alimentos, el metabolismo basal y la β-oxidación de los ácidos grasos. En enfermedades metabólicas como la obesidad se observan niveles crónicamente elevados de leptina, que pueden inducir la producción de moléculas proinflamatorias y alterar la autotolerancia inmune, predisponiendo a desarrollar afecciones como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple y otras68. Los niveles elevados de leptina se han asociado con mayores puntuaciones de fatiga en personas con SFC69. En un estudio realizado por Stringer et al.69, los autores demostraron que la gravedad de la fatiga diaria se correlacionaba significativamente con los niveles diarios de leptina sérica en mujeres con SFC. Sin embargo, en nuestro estudio no encontramos diferencias estadísticas en los niveles de leptina, a pesar de observar niveles más elevados en los pacientes de clase B. Según nuestros resultados, los niveles de leptina no pueden asociarse con la fatiga, lo que sugiere que la acción de la IL-17 en las vías metabólicas puede desempeñar un papel más importante a este respecto.

La metabolómica no sólo es útil para proporcionar una instantánea de los procesos fisiológicos o fisiopatológicos transitorios que tienen lugar en un organismo vivo, sino que también ha demostrado ser una herramienta poderosa para proponer y monitorear intervenciones terapéuticas. En el caso del COVID prolongado, una situación común a nivel mundial es que los pacientes han reportado una ausencia de apoyo adecuado y un mal reconocimiento de su condición, atribuido inicialmente a problemas psiquiátricos. Las personas con COVID prolongado han probado una amplia gama de medicamentos, suplementos, remedios y cambios en la dieta que ellos mismos recetan para controlar la enfermedad y superar los efectos que tiene en su calidad de vida y capacidad laboral. Según nuestros hallazgos, se podrían probar algunas intervenciones para el tratamiento de pacientes con COVID prolongado: (1) suplementación con taurina (reduciendo los trastornos musculoesqueléticos); (2) suplementación con citrulina (que mejora la eliminación de amoníaco y reduce el lactato en sangre, además de aumentar la biodisponibilidad de arginina para una producción adecuada de NO); (3) suplementación de glutamina (fuente principal de neurotransmisores y equilibrio de la función inmune); (4) suplementación de antioxidantes como N-acetilcisteína o NAD+ (equilibrio redox); (5) suplementación de arginina (dirigida a la disfunción endotelial en COVID prolongado), como lo sugirieron previamente Tosato et al.70. Las similitudes encontradas en nuestros resultados con la fisiopatología de EM/SFC pueden allanar el camino para intervenciones terapéuticas comunes para ambas enfermedades.

Necesitamos reconocer varias limitaciones con este estudio. El pequeño tamaño de la muestra se debió al número limitado de pacientes que aceptaron participar. Si bien se utilizaron varias medidas objetivas del estado de ánimo y la cognición (HAM-A, HAM-D, MoCA mMRC), el tamaño de la muestra no permitió la estratificación de los pacientes según las diferentes puntuaciones obtenidas en las pruebas, y solo se utilizaron los síntomas autoinformados para clasificación de subgrupos. Además, no pudimos tener un seguimiento detallado de los tratamientos, medicamentos o terapias alternativas durante el período evaluado. Esto limitó nuestra interpretación con respecto al impacto de las intervenciones farmacológicas en el metaboloma. Además, algunos compuestos como las hexosas se midieron mediante inyección directa (DI); por tanto, no fue posible diferenciar la glucosa (el azúcar más abundante) de sus epímeros. No tuvimos acceso a los valores de Ct de los expedientes electrónicos de los pacientes que indicaban la carga viral inicial. Todos los pacientes estaban infectados con la cepa original, que fue la cepa predominante en circulación en 2020. Hay estudios limitados que examinan la asociación entre la carga viral inicial, determinada por los valores de Ct, y los diversos efectos prolongados de la COVID-1971. Un estudio realizado en México encontró que los pacientes con un Ct bajo experimentaron entre 15 y 20 síntomas, mientras que los pacientes con un valor de Ct alto experimentaron menos de seis síntomas. Los pacientes asintomáticos con valores de Ct entre 33 y 36 mostraron muy pocos o ningún síntoma post-COVID-1972. Sin embargo, en estudios más amplios realizados más recientemente73, el enfoque se ha desplazado hacia la persistencia viral como un mecanismo potencial para la COVID prolongada, en lugar de considerar únicamente la carga viral inicial.

En nuestro estudio participaron pacientes de dos hospitales diferentes: un hospital privado ubicado en la ciudad de Chihuahua y un hospital público ubicado en la ciudad de Zacatecas. En general, los pacientes de hospitales privados tienen ingresos relativamente altos, mientras que los pacientes de hospitales públicos tienen ingresos más bajos. Los modelos de regresión logística no mostraron efectos del sexo, la edad, las comorbilidades, el estado de vacunación o la gravedad durante la fase aguda en el perfil metabólico asociado con la COVID prolongada. Sin embargo, los pacientes del hospital público informaron más síntomas sistémicos en general, mientras que los pacientes del hospital privado informaron principalmente síntomas neuropsiquiátricos. Un estudio reciente encontró que los pacientes diagnosticados con una afección posterior a la COVID-19 tenían más probabilidades de estar desempleados o tener seguro médico público, lo que ilustra las disparidades raciales y sociales en el acceso y la experiencia con la atención médica, al menos en los EE. UU.74. Es necesario investigar más a fondo si las condiciones socioeconómicas y los estilos de vida, junto con las causas de origen biológico, influyen en la fenorreversión metabólica de los pacientes reclutados en nuestro estudio. Esto es particularmente importante en países con importantes disparidades en los sistemas de salud y diferencias significativas en las condiciones de vida de la población.

En el momento de este estudio, la mayoría de los controles negativos reclutados en 2020 dieron positivo para COVID-19 en oleadas posteriores en 2021 o 2022. Por lo tanto, no pudimos comparar la prevalencia de síntomas en pacientes post-COVID-19 con un grupo no -Grupo emparejado COVID-19. En un estudio realizado por Ballering et al.75, de los 76.422 participantes encuestados longitudinalmente antes y después de la COVID-19, 4.231 (5,5%) tenían COVID-19 y se compararon con 8.462 controles emparejados. La proporción de participantes que tenían al menos un síntoma central de gravedad sustancialmente mayor a al menos moderada fue del 21,4% en los participantes con COVID-19 frente al 8,7% en los controles, lo que sugiere que los síntomas centrales se atribuyeron al COVID-19 en el 12,7% de los participantes. Estas cifras están aumentando actualmente a medida que se comunican más datos epidemiológicos en todo el mundo.

Hasta donde sabemos, este estudio es el primero que describe perturbaciones metabólicas cuantitativas dos años después de la infección aguda inicial por COVID-19 utilizando metabolómica dirigida. La evolución de los pacientes post-COVID-19 es diferente y los síntomas están asociados a patrones metabólicos distintivos que se asemejan, en cierta medida, a la condición EM/LCR. Además, las diferencias observadas entre los fenotipos de los pacientes post-COVID-19 revelan biomarcadores potenciales que, una vez validados en poblaciones más grandes y heterogéneas, e integrados con datos clínicos y sociodemográficos, permitirán una clasificación más exacta y precisa de los pacientes con COVID prolongado más allá de clasificación a través de síntomas autoinformados.

Para los objetivos de este estudio, se consideraron pacientes sobrevivientes de COVID-19 (con diagnóstico confirmado basado en una PCR positiva para SARS-CoV-2) que desarrollaron una enfermedad leve, grave o crítica, y fueron admitidos (u hospitalizados) en el Instituto Mexicano. de Seguridad Social (ciudad de Zacatecas, México) y el Hospital Christus Muguerza del Parque (ciudad de Chihuahua, México) entre marzo y noviembre de 2020. Se contactó a los participantes para una entrevista cara a cara. Fueron invitados a responder un cuestionario y donar una muestra de sangre. Se aisló plasma de la sangre donada. Los pacientes con COVID-19 del Instituto Mexicano de Seguridad Social fueron reclutados de un conjunto inicial de 124 pacientes con COVID-19 inscritos en un estudio de investigación previo76. De ellos, 44 (35,6%) fallecieron durante la hospitalización y en los meses siguientes al alta hospitalaria. De 80 sobrevivientes, fue posible contactar a 36 (mediante su número de Seguro Social o número de teléfono personal/familiar guardado en los registros del hospital) y 15 aceptaron participar. Para estos 15 pacientes, se dispuso de muestras de plasma pareadas del primer diagnóstico de la enfermedad aguda (grupo COVID-19) y de la fase post-COVID.

Además, de una cohorte de pacientes que estuvieron hospitalizados en 2020 en el Hospital Christus Muguerza del Parque, se seleccionaron aleatoriamente 33 por estratificación por edad. Para esos pacientes, no se disponía de una muestra de sangre basal; sin embargo, toda la información clínica y las tomografías computarizadas (TC) de tórax se registraron en el archivo del hospital.

Para la evaluación neuropsicológica se utilizó la Escala de Calificación de Ansiedad de Hamilton (HAM-A)77 validada. Para la evaluación de la depresión se utilizó la escala de Depresión de Hamilton (HAM-D)78. Se utilizó la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) para el deterioro cognitivo79. Para la evaluación de la disnea se implementó la escala de disnea modificada del Medical Research Council (mMRC)80. Se realizaron marcadores bioquímicos sanguíneos básicos (es decir, hemoglobina, plaquetas, leucocitos, linfocitos y creatinina) a todos los pacientes inscritos.

Para evaluar las diferencias en la gravedad de los pacientes con COVID prolongado, se realizó nuestra propia clasificación (arbitrariamente) considerando la frecuencia de los síntomas concomitantes. Los pacientes recuperados se clasificaron como aquellos que no informaron síntomas persistentes. Se consideró COVID prolongado si los pacientes reportaban al menos un síntoma neurológico, psiquiátrico, gastrointestinal, cardiológico, respiratorio o sistémico persistente. Los pacientes con COVID prolongado de clase A fueron aquellos que informaron menos de cinco síntomas persistentes (17 pacientes), mientras que los pacientes con COVID prolongado de clase B fueron aquellos que informaron cinco o más síntomas persistentes (13 pacientes). Como controles negativos e indicador de población normal, se utilizaron muestras de plasma almacenadas de 37 personas que dieron negativo al SARS-CoV-2 en 2020.

Se utilizó una combinación de espectrometría de masas de inyección directa con un ensayo personalizado LC-MS/MS de fase inversa, como se describió anteriormente76. Brevemente, los metabolitos se midieron utilizando un ensayo metabolómico LC-MS/MS desarrollado localmente llamado ensayo The Metabolomics Innovation Center (TMIC) Prime (TMIC PRIME®). Este ensayo proporciona resultados cuantitativos para hasta 143 metabolitos endógenos, incluidas aminas biogénicas, aminoácidos, ácidos orgánicos, lípidos y compuestos similares a lípidos.

El método combina la derivatización y extracción de analitos y la detección selectiva por espectrometría de masas utilizando múltiples pares de monitoreo de reacciones (MRM). Para la cuantificación de metabolitos se utilizaron estándares internos marcados con isótopos y otros estándares internos. El ensayo personalizado utiliza una placa de 96 pocillos profundos con una placa de filtro unida mediante cinta selladora y reactivos y disolventes utilizados para preparar el ensayo en placa. Los primeros 14 pocillos de la placa de 96 pocillos se utilizaron para calibración y control de calidad con un doble blanco, tres muestras cero, siete estándares de calibración y tres muestras de control de calidad. Para medir todos los metabolitos excepto los ácidos orgánicos, las muestras primero se descongelaron en hielo y se agitaron. Se cargaron 10 µl de cada muestra en el centro del filtro de la placa superior de 96 pocillos y se secaron bajo una corriente de nitrógeno. Posteriormente, se añadió isotiocianato de fenilo (PITC) para la derivatización. Después de la incubación, las manchas de filtro se secaron nuevamente usando un evaporador. Luego se logró la extracción de los metabolitos añadiendo 300 µl de disolvente de extracción. Los extractos se obtuvieron mediante centrifugación en la placa inferior de 96 pocillos de profundidad, seguido de un paso de dilución con el disolvente de espectrometría de masas.

Para el análisis de ácidos orgánicos, se agregaron 150 µl de metanol helado y 10 µl de una mezcla de estándar interno marcada con isótopos a 50 µl de cada muestra de plasma para la precipitación de proteínas durante la noche. Luego, cada muestra se centrifugó a 13.000 xg durante 15 min. Se cargaron 50 µl de sobrenadante en el centro de los pocillos de una placa de 96 pocillos de profundidad, seguido de la adición de 3-nitrofenilhidrazina (3-NPH) marcada con 13C como reactivo de marcado isotópico (para cuantificación). Después de la incubación durante 2 h, se agregaron hidroxitolueno butilado (como estabilizador) y agua antes de la inyección por LC-MS.

El análisis espectrométrico de masas para las muestras derivatizadas con PITC y 3-NPH se realizó en un instrumento de espectrometría de masas en tándem ABSciex 4000 Qtrap® (Applied Biosystems/MDS Analytical Technologies, Foster City, CA) equipado con un sistema UHPLC Agilent serie 1260. Los ácidos orgánicos, las aminas biogénicas, los aminoácidos y los derivados de aminoácidos se detectaron y cuantificaron mediante LC-MS, mientras que los lípidos, las acilcarnitinas y la glucosa se detectaron y cuantificaron mediante un método de inyección directa (DI).

Se utilizaron Analyst 1.6.2 y MultiQuant 3.0.3 para el análisis cuantitativo. Se generó una curva de calibración individual de siete puntos para cuantificar ácidos orgánicos, aminoácidos, aminas biogénicas y derivados. Las relaciones entre la intensidad de la señal de cada analito y su correspondiente estándar interno marcado con isótopos se representaron frente a las concentraciones conocidas específicas mediante regresión cuadrática con una ponderación de 1/x2. Para lípidos, acilcarnitinas y glucosa, se construyó una calibración de un solo punto de un analito representativo utilizando el mismo grupo de compuestos que comparten la misma estructura central suponiendo una regresión lineal hasta cero.

Se utilizaron kits de ELISA para la cuantificación de IL-17 (número de catálogo RAB0262, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) y leptina (número de catálogo ab108879, Abcam, Cambridge, Reino Unido), siguiendo las instrucciones del fabricante. Brevemente, se agregaron soluciones estándar (o muestras de plasma) a cada tipo de placa de 96 pocillos prerevestida y se incubaron durante la noche a 4 °C. Luego, las placas se incubaron con los anticuerpos de detección correspondientes (100 μl/pocillo) durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se añadió solución de estreptavidina (100 µl) a cada pocillo y las placas se incubaron durante 45 minutos. Después de la incubación con anticuerpo-HPR, se añadió reactivo de sustrato de un solo paso TMB (100 µl) a los pocillos y las placas se incubaron durante otros 30 minutos antes de agregar una solución de parada (50 µl/pocillo). Se usaron valores de absorbancia (a 450 nm) para calcular las concentraciones de proteína (pg/ml) comparando la absorbancia con una curva estándar apropiada.

Para describir las características iniciales de los controles negativos (no COVID-19), pacientes con COVID-19 o post-COVID-19, se utilizaron medianas con rangos intercuartílicos (IQR) o medias [con desviaciones estándar (sd)] y frecuencias (%) para datos continuos y categóricos, respectivamente. La normalidad se evaluó mediante la prueba de normalidad de D'Agostino-Pearson. Para los datos continuos se utilizó la prueba t de Student o la prueba de Mann-Whitney. Para las variables categóricas (p. ej., sexo, tabaquismo, síntomas y comorbilidades) se utilizaron las pruebas de Chi2 de Pearson o las pruebas exactas de Fisher. Todos los valores de p inferiores a 0,05 (p < 0,05) se consideraron estadísticamente significativos. Los análisis se realizaron utilizando SPSS (IBM, versión 24).

El análisis de metabolitos se realizó con MetaboAnalyst 5.081. Aquellos metabolitos con más del 20 % de valores faltantes se eliminaron del análisis posterior. Para los metabolitos restantes, los valores por debajo del límite de detección (LOD) se imputaron utilizando 1/5 del valor positivo mínimo de cada variable. Luego, los datos se sometieron a ajuste de escala automático para generar distribuciones de concentración de metabolitos gaussianos apropiadas. Las diferencias en los valores metabólicos medios entre los controles, los pacientes con COVID-19, post-COVID-19 y con COVID prolongado se evaluaron mediante una prueba t paramétrica o ANOVA unidireccional [corte del valor p ajustado (FDR) = 0,05]. Para el estudio emparejado, se generaron pruebas t y gráficos de volcanes de valores p transformados logarítmicamente para abordar metabolitos significativos. Se utilizaron gráficos de puntuaciones de análisis de componentes principales (PCA) y análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales bidimensionales (2-D PLS-DA) para comparar los datos de metabolitos plasmáticos entre los grupos de estudio; Se utilizaron pruebas de permutación de 2000 veces para evaluar la significación estadística y minimizar la posibilidad de que la separación observada de los grupos PLS-DA se debiera al azar. Los metabolitos diferenciados se identificaron mediante una importancia variable en la proyección (VIP) utilizando un límite de puntuación de > 1,5. Los mapas de calor de los 50 metabolitos más importantes (mediante prueba t o ANOVA) se crearon mediante MetaboAnalyst.

El análisis de la ruta se realizó utilizando los módulos Análisis de enriquecimiento del conjunto de metabolitos (MSEA) y Análisis de la ruta metabólica (MetPA), como se encuentra en MetaboAnalyst 5.081. Para el análisis de rutas se utilizó la biblioteca de vías del Homo sapiens. La prueba global se utilizó para el método de análisis de enriquecimiento de ruta seleccionado, mientras que la medida de importancia del nodo para el análisis topológico se utilizó para evaluar la centralidad relativa de intermediación.

Los metabolitos con las puntuaciones VIP más altas se utilizaron para crear paneles de metabolitos para predecir COVID prolongado mediante regresión logística multivariada. Además, los modelos se ajustaron para posibles factores de confusión relevantes, como sexo, edad, comorbilidades relevantes (es decir, DM-II, HTA y obesidad), de modo que solo las variables estadísticamente significativas (p <0,05) permanecieron en los modelos finales. El análisis de regresión logística se realizó con los datos autoescalados. Se utilizó una validación cruzada (CV) de K veces para garantizar que los modelos de regresión logística fueran sólidos. Para determinar el rendimiento de cada modelo generado, se calculó el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUROC o AUC), así como la sensibilidad y la especificidad.

Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki (1976). También fue revisado y aprobado por los Comités de Ética e Investigación del Instituto Mexicano de Seguridad Social, con el número de registro R-2022-3301-038, y del Hospital Christus Muguerza del Parque (HCMP-CEI-15042020-3, y HCMP- CEI-28022022-A01). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes. Todos los pacientes incluidos en este estudio fueron informados por escrito sobre la recolección de sus muestras para los objetivos de la investigación y se les dio el derecho de rechazar la participación.

Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual están disponibles en el repositorio de Mendeley (https://data.mendeley.com) (https://doi.org/10.17632/gc9g2g53kr.1).

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JPE-D is a postdoctoral researcher at the Instituto Nacional de Medicina Genómica and received a fellowship from CONAHCyT in the program “Estancias Posdoctorales por México en Apoyo por SARS CoV2 (COVID-19, 2166969)”.

CONACyT grant number 311880 “Identificación y validación de marcadores inmuno-metábolicos que incrementan la suscpetibilidad a desarrollar formas graves de infección por SARS-CoV-2”. CONACyT grant number 319503 “Tamizaje masivo de pequeñas moléculas para la identificación de biomarcadores y candidatos terapéuticos con alto potencial de efectividad contra nuevas variantes de SARS-CoV-2 circulantes a nivel mundial”. Christus Muguerza del Parque Hospital, Chihuahua, Mexico. Instituto Mexicano de Seguridad Social. Genome Alberta (a division of Genome Canada) grant number TMIC MC4, the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) grant number FS 148461, the Canada Foundation for Innovation (CFI) grant number MSIF 35456.

CONAHCyT-Laboratorio de Metabolómica y Proteómica, Unidad Académica de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Zacatecas, 98000, Zacatecas, México

Yamilé López-Hernández

Departamento de Investigaciones en Salud, Hospital Christus Muguerza del Parque – Universidad de Monterrey, 31125, Chihuahua, México

Joel Monárrez-Espino

Unidad Académica de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Zacatecas, 98000, Zacatecas, México

David Alejandro García López

Centro de Innovación en Metabolómica, Universidad de Alberta, Edmonton, AB, T6G 1C9, Canadá

Jiamin Zheng, Rupasri Mandal, Mark Berjanskii y David S. Wishart

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Claudia Torres-Calzada & David S. Wishart

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José Pedro Elizalde-Díaz y Edward Martínez-Martínez

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Jesús Adrián López

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Concepto y diseño del estudio: YLH, JMEJCB y DAGL reclutaron sujetos de estudio y recolectaron muestras. Adquisición de datos: JZ, JPED, RM y EMM Análisis estadístico: MB, RM Interpretación de datos: YLH, MB, JME, JAL, DSW Redacción del manuscrito: YLH Edición del manuscrito: CTCDSW supervisó toda la investigación y revisó el manuscrito original. Todos los autores contribuyeron a la discusión y dieron su aprobación a la versión final del manuscrito.

Correspondence to Yamilé López-Hernández or David S. Wishart.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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López-Hernández, Y., Monárrez-Espino, J., López, D.A.G. et al. The plasma metabolome of long COVID patients two years after infection. Sci Rep 13, 12420 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39049-x

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Recibido: 19 de mayo de 2023

Aceptado: 19 de julio de 2023

Publicado: 01 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39049-x

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